Terdapat Masalah Besar Dengan Teras Projek Genom Manusia

Projek Genom Manusia, yang bermula pada tahun 1990-an, adalah Homo sapiens 'Percubaan berjaya memetakan keseluruhan spesies DNA' kami. Ia menghasilkan genom rujukan manusia, koleksi DNA manusia yang sangat halus yang sangat penting untuk penyelidikan genetik dan perkhidmatan ujian genetik di seluruh dunia. Integral seperti yang ada pada komuniti sains, dua penyelidik di Johns Hopkins University telah mendapati bahawa genom rujukan hilang satu atau dua - baik, 296,485,284 pasangan pasang DNA, tepat.

Genom rujukan adalah peta penting bahan genetik manusia yang digunakan sebagai asas perbandingan. Apabila kita menjejaki DNA kita sendiri untuk wawasan tentang kesihatan, sejarah keluarga, dan risiko penyakit masa depan, kita memotong urutan itu kepada banyak kepingan kecil dan membandingkannya dengan genom rujukan, mencari kawasan di mana kita berbeza. Masalah asas dengan ini, para saintis menulis dalam makalah baru-baru ini Alam Genetik, adalah bahawa genom rujukan kebanyakannya didasarkan pada satu orang. Memandangkan perbezaan genetik antara 7.7 bilion orang hidup hari ini, itu jelas tidak sesuai.

Profesor sains komputer dan biostatistik Steven Salzberg, Ph.D., dan Rachel Sherman, Ph.D. calon, membuat kes ini bahawa genom rujukan tunggal ini tidak menangkap kepelbagaian genetik manusia. Sesetengah populasi, mereka menambah, berbeza terlalu banyak dari genom rujukan ini. Untuk membuat kesnya, mereka merujuk kepada genom 910 individu dari dua puluh negara yang berbeza, semua keturunan pan-Afrika.

Dalam DNA individu-individu ini, pasukan itu mendapati 300 juta kepingan DNA biasa yang tidak wujud dalam genom "rujukan" kami. Jika kita mengabaikan bahan yang banyak ini, kata Salzberg, kita pasti akan kehilangan pandangan utama dalam kesihatan dan sejarah populasi tertentu. Mereka juga manusia, jadi tidak seharusnya mereka diwakili dalam genom rujukan "manusia"?

"Kawasan ini pada asasnya tidak dapat dilihat oleh masyarakat genetik sehinggalah kita mempunyai genom rujukan yang merangkumi kawasan tersebut," kata Salzberg Songsang.

Masalah dengan Genome Rujukan.

Selama bertahun-tahun, kami terus mengendalikan genom rujukan. Tetapi analisis terbaru menunjukkan bahawa hampir tujuh puluh peratus bahannya diperoleh daripada individu Afrika-Amerika tunggal, yang hanya disebut RPCI-11, menerangkan Salzburg.

Ini bermakna apabila para saintis menjalankan analisis genetik untuk mengenal pasti perbezaan antara populasi yang pelbagai dari seluruh dunia, kebanyakannya, mereka membandingkan genom tersebut kepada bahan genetik dari, kebanyakannya, satu orang. Ini membawa kita untuk sering mengabaikan bahan yang mungkin terlalu berbeza dari rujukan ini, kata Sherman. Dia memanggil mereka "potongan yang hilang."

"Apabila anda menyusun sesuatu, ada bahagian yang tidak bersesuaian kerana mereka terlalu berbeza untuk memadankan apa-apa dari genom rujukan." Kata Sherman. "Kemudian anda mengabaikan semua perkara yang tidak bersatu sebagai tidak benar-benar berkaitan atau tidak benar-benar bernilai mencari, pada ketika mungkin ini sebenarnya kepingan yang paling menarik kerana ia adalah yang paling berbeza dari genom rujukan."

Dalam kajian ini, Sherman dan Salzberg mengambil potongan besar bahan "yang berbeza" ini (kira-kira 1,000 pasang panjang panjang) dan cuba menentukan sama ada mereka hanya mewakili rentetan kesilapan urutan kesilapan - atau benar-benar memegang maklumat berguna mengenai DNA manusia yang belum dijelajahi.

Pasukan itu sampai pada kesimpulan bahawa DNA "baru" ini mempunyai kualiti yang cukup tinggi untuk menjamin lulus kedua, walaupun mereka tidak tahu apa arti pentingnya kepada tubuh manusia.

Apakah Konsekuensi?

Setakat ini, Sherman berkata, kita tidak benar-benar tahu apa yang kita hilang dengan mengabaikan DNA yang tidak diwakili dalam genom rujukan. Tetapi siapa yang tahu apa yang kita dapati di sana jika kita lihat?

Salzberg mencadangkan kita bayangkan populasi fiksyen yang mempunyai kromosom tambahan - 24 bukannya 23 biasa dalam setiap sel. Tidak ada kromosom tambahan daripada populasi ini yang akan disesuaikan dengan genom rujukan. Mungkin, katanya, di suatu tempat di kromosom tersembunyi itu, adalah sebab mengapa populasi fiksyen cenderung untuk membina penyakit tertentu - dan kenapa seluruh dunia tidak. Tetapi kerana kita tidak mempunyai rujukan yang betul untuk membandingkannya dengannya, kita tidak akan tahu ia ada di sana.

Iklan asal yang membawa kepada penderma Projek Genom Manusia (Buffalo News, 3/23/1997), h / t Pieter de Jong, yang meletakkan iklan pic.twitter.com/gNB7mMv3Yu

- Jay Shendure (@JShendure) 28 Oktober 2017

"Jika seketika terdapat mutasi dalam kromosom yang menyebabkan masalah, anda tidak akan dapat mengkaji mereka," kata Salzberg. "Anda tidak akan dapat melihatnya jika anda hanya bergantung pada genom rujukan ini."

Jelaslah: penyelidikan ini tidak memberikan keterangan untuk beberapa kromosom yang belum ditemui. Tetapi ia mencadangkan bahawa kita mungkin hilang banyak apabila kita menggunakan satu genom rujukan dari sesetengah orang yang dipanggil RPCI-11 sebagai asas untuk semua analisis kami mengenai DNA seluruh spesies kami.

Bagaimana Kami Boleh Membaikinya?

Daripada berusaha untuk satu genom rujukan sejagat, pasukan itu berpendapat, kita harus mempunyai sekumpulan genom rujukan - mungkin satu untuk setiap penduduk yang berminat.

"Apa yang kami sememangnya menyokong di sini dengan penemuan ini, adalah kita perlu membina genom rujukan bagi setiap penduduk," kata Sherman. "Jika terdapat banyak DNA yang hilang daripada rujukan dalam populasi ini, model perlu diubah."

Sesetengah negara telah mengambilnya untuk sekurang-kurangnya cuba mencipta genom rujukan mereka sendiri. Sebagai contoh, Denmark menyusun bahan genetik dari 150 Denmark dalam usaha untuk membuat genom rujukan "Denmark" yang benar. Kertas tahun 2016 di Alam menggambarkan satu percubaan untuk menyusun rujukan untuk individu Korea, walaupun kertas itu hanya menggambarkan penyelidikan yang dilakukan pada satu orang. Tetapi projek lain, seperti 1,000 Projek Genom, juga cuba untuk memulakan proses ini, tetapi banyak kerja untuk membuat bahan rujukan seperti digilap sebagai versi semasa, yang dikenali sebagai GRCh38.

"Anda perlu melakukan lebih daripada sekadar pergi dan menjejaki orang lain dari penduduk lain untuk membuat genom rujukan," tambahnya. "Anda perlu melakukan lebih sedikit lagi."

Bukan penyelidik tidak sedar bahawa kita memerlukan lebih banyak genom rujukan. Salzberg hanya berharap lebih banyak daripada mereka sekarang, dan sekurang-kurangnya mereka akan diguna pakai sebagai genom rujukan standard. Kertas itu mengeluh bahawa tiada percubaan telah mencapai status dan pengaruh yang sama seperti GRCh38 - walaupun itulah tujuan projek Denmark.

Melangkah ke hadapan, Sherman dan Salzberg mengambilnya untuk mendapatkan projek ini, dengan membina beberapa genom rujukan tambahan, yang mereka berharap dapat dibebaskan dalam satu hingga dua tahun. Mereka mencari untuk memulakan mewujudkan sebuah perpustakaan genom rujukan untuk membantu orang mendapatkan wawasan daripada bahan genetik mereka, tidak kira bagaimana "berbeza" itu.

"Apa yang kita perlukan adalah beratus-ratus genom rujukan," tambahnya. "Itu akan berlaku suatu hari nanti."