Apakah Penyakit SCA7? Kenapa Para Ilmuwan Boleh Menjadi Satu Langkah Menutup Penyembuhan

Terapi pereka adalah rawatan yang disesuaikan dengan penyakit tertentu, dan tidak ada keperluan untuk terapi baru daripada sekumpulan gangguan sistem saraf, yang dikenali sebagai "penyakit neurodegenerative."

Banyak penyakit ini adalah biasa dan terkenal, seperti penyakit Alzheimer atau Parkinson. Walau bagaimanapun, ada yang sangat jarang, gangguan genetik yang menjadi akibat daripada gen yang cacat. Dalam semua penyakit ini, protein mutan yang salah menyebabkan kerosakan dan kematian neuron. Satu strategi terapeutik yang berkesan adalah untuk mengelakkan protein penyangak yang pernah dibuat.

Spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) adalah salah satu penyakit seperti saraf di bahagian otak yang berlainan, termasuk mata, merosot, yang menyebabkan kebutaan dan kesukaran berjalan, berbicara, dan menyeimbangkan. SCA7 dikuasai dengan ketara - yang bermaksud anda hanya perlu satu salinan buruk mutasi untuk menyebabkan penyakit. Penyakit ini berlaku apabila seksyen pendek DNA yang mengkodekan gen ataxin-7 adalah keliru diulang - seperti kata dalam buku yang dicetak dua atau tiga kali. Dalam kes ini, tiga unit kimia urutan DNA - C-A-G - berulang kali berulang.

Saya tertarik dengan penyakit yang disebabkan oleh DNA ini berulang tahun 1991 ketika, sebagai M.D.-Ph.D. pelajar, saya mendapati mutasi ulang CAG yang pertama yang bertanggungjawab untuk penyakit manusia yang dipanggil atrophy otot tulang belakang dan tulang belakang dikaitkan X, gangguan neuromuskular yang jarang berlaku yang hanya mempengaruhi lelaki, menyebabkan mereka menjadi lemah dan kadang-kadang terbatas pada kerusi roda. Saya memutuskan untuk menjadi ahli neurogenetik - seorang ahli genetik yang pakar dalam penyakit neurologi yang diwarisi - untuk memberi tumpuan kepada gangguan ini.

Dalam kertas kerja baru-baru ini, rakan sekerja saya dan saya menerangkan kaedah yang menghalang pengeluaran protein mutan untuk membendung perkembangan neurodegeneration di mata. Kami berharap strategi ini akan digunakan secara meluas untuk menghentikan penyakit neurodegenerative progresif.

Bagaimana DNA Berulang Penyebab Penyakit

Pesakit dengan SCA7 mempunyai sekurang-kurangnya 37 ulang CAG dalam salah satu gen ataxin-7 mereka. Kerana SCA7 adalah penyakit genetik yang diwarisi, setiap kanak-kanak pesakit SCA7 yang terkena mempunyai 50 peratus peluang untuk mewarisi gen mutan dan membangunkan gangguan itu.

Protein ataxin-7 adalah sebahagian daripada koleksi protein yang besar yang menukarkan DNA gen ke RNA messenger. Apabila urutan CAG melampaui 37 ulangan, ia menyebabkan penyakit kerana ia menyebabkan protein ataxin-7 menjadi "salah." Protein yang cacat mutan ini kemudiannya terkumpul dalam sel-sel saraf di dalam otak dan mata, memusnahkannya. Secara kebetulan, pengumpulan protein yang salah dalam SCA7 adalah sama persis dengan masalah molekul yang berlaku dalam penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, di mana protein yang salah menyerang, walaupun yang berlainan, terkumpul di otak pesakit.

Pesakit SCA7 menderita whammy ganda ketika datang ke penyakit mereka. Sebagai tambahan kepada kemerosotan neuron dalam cerebellum dan sistem otak yang menyebabkan pesakit SCA7 mengembangkan ataxia - kehilangan keupayaan untuk melakukan pergerakan yang diselaraskan seperti berjalan dan bercakap - ia juga menyebabkan mereka menjadi buta.

Tidak ada ubat untuk merawat SCA7 pada masa ini, dan penyakit itu terus-terusan progresif, jadi pesakit tewas kepada penyakit itu 10 hingga 25 tahun selepas permulaan, bergantung kepada keparahan penyakit. SCA7 boleh mencetuskan gejala di mana-mana umur, dengan banyak pesakit yang hadir sebagai orang dewasa muda, remaja, atau kanak-kanak.

Makmal penyelidikan saya dan kumpulan penyelidikan lain telah berusaha untuk membangunkan rawatan untuk SCA7. Kerana keadaan ini disebabkan oleh pengumpulan protein yang menyebabkan penyakit beracun, kami berpendapat bahawa satu strategi terapeutik yang berkesan adalah untuk menyekat protein mutan dari yang pernah dibuat.

Jenis Dadah Baru

Seperti semua gen dalam manusia atau organisma lain, DNA gen penyakit ataxin-7 mesti disalin terlebih dahulu ke dalam molekul RNA (mRNA) messenger. Kemudian mRNA diterjemahkan, satu asid amino pada satu masa, untuk menghasilkan protein ataxin-7.

Salah satu cara untuk mencegah protein penyakit yang pernah dihasilkan adalah untuk memusnahkan mRNA sebelum diterjemahkan ke dalam protein. Penyelidik telah menggunakan teknik yang berbeza untuk memusnahkan RNA. Terdapat dua pendekatan utama. Yang kita gunakan, yang terbukti berkesan, bergantung pada segmen pendek DNA yang disintesis dalam makmal dan dikenali sebagai oligonukleotida antisense, atau ASO.

ASO adalah sejenis DNA ringkas yang disintesis dengan urutan yang sangat sepadan dengan RNA sasaran. Dalam sel, ASO mengikat kepada mRNA sasaran dan membentuk dupleks, molekul hibrid DNA-RNA, yang diakui sebagai berpotensi asing dan dimusnahkan. Dalam penerbitan terbaru kami, kami mencipta ASO yang sepadan dengan RNA ataxin-7, dan diuji sama ada ia boleh merawat degenerasi retina dalam tetikus. Tikus-tikus ini telah direkayasa dengan mutasi gen manusia SCA7 dan dikenali untuk membangunkan degenerasi retina dan menjadi buta, sama seperti rakan-rakan manusia mereka.

Kami memilih untuk memberi tumpuan kepada penyakit mata terlebih dahulu kerana mata boleh diakses dan ASO boleh disampaikan dengan menyuntik terus ke dalam humor vitreous, bahan seperti jelly yang membentuk sebahagian besar bola mata.

Menyekat Kebutaan

Dalam kajian kami, kami menyuntik ataxin-7 ASO ke dalam satu mata dan ASO mengawal rawak. Kami mendapati bahawa mata yang disuntik dengan ataxin-7 ASO mengekalkan keupayaan untuk melihat, tidak seperti mata kawalan. Kerana kita tidak boleh meminta tetikus sama ada visinya lebih baik atau lebih buruk, kita mengukur bagaimana neuron retina bertindak balas terhadap rangsangan cahaya, untuk menentukan sama ada visi itu bertambah baik atau merosot.

Seperti yang dijangkakan, penglihatan yang lebih baik dikaitkan dengan paras bawah ataxin-7 mRNA dan kurang pengumpulan protein yang salah. Yang penting, kami juga diuji jika menyerahkan ASO selepas permulaan kehilangan penglihatan akan menghalang kemerosotan penglihatan. Keputusan kami menunjukkan bahawa rawatan kami mungkin berhenti dan bahkan membalikkan buta.

Memandangkan kita boleh melakukan ujian genetik pada individu yang berisiko membangunkan SCA7 sebelum permulaan penyakit, ia mungkin dapat memulakan terapi dalam pesakit SCA7 manusia sebelum gejala muncul, untuk mengelakkan kerosakan mata. Selain itu, kejayaan merawat penyakit mata SCA7 menunjukkan bahawa menggunakan pendekatan ASO yang sama untuk merawat degenerasi otak SCA7 mungkin juga berfungsi.

Walaupun terapi yang kami usahakan dihadkan kepada pesakit SCA7, tanggapan menggunakan ASO untuk menargetkan RNA yang menghasilkan protein yang tersalah salah dalam penyakit neurodegenerative yang lebih biasa berjalan dengan lancar di makmal di seluruh dunia, menawarkan harapan bagi pesakit dengan penyakit Huntington dan sclerosis lateral amyotrophic, yang juga dikenali sebagai penyakit Lou Gehrig.

Memandangkan kejayaan baru-baru ini dengan terapi ASO (Spinraza) sebagai rawatan untuk atrofi musculus tulang belakang bayi, kami menjangkakan bahawa kami boleh meneruskan ujian klinikal dalam pesakit SCA7, sekali ubat ataxin-7 ASO khusus manusia telah disempurnakan dan ditunjukkan kepada jaga-jaga.

Kemunculan ASOs dan terapi yang berkaitan menunjukkan bahawa penyelidikan perubatan boleh membuat rawatan baru yang kuat untuk banyak penyakit neurodegenerative dalam dekad atau dua tahun akan datang. Oleh kerana anggaran menganggarkan bahawa lebih daripada 20 juta orang akan menderita penyakit-penyakit seperti di AS sahaja pada tahun 2050, usaha ini sangat diperlukan.

Artikel ini pada asalnya diterbitkan pada The Conversation oleh Albert La Spada. Baca artikel asal di sini.